识别细菌后，人体免疫“哨兵”还会切开细胞内的一种分子，把产物留在身边充当“胶水”，将传递警报的蛋白质组装起来。11月13日，上海交通大学胡泽汗团队联合上海科技大学、西湖大学与西湖实验室、中国科学院上海有机化学研究所、河南师范大学等单位，在《科学》（Science）杂志发表研究，揭示先天免疫受体TLR4此前不为人知的酶功能。
“哨兵”原来不只是“接线员”
天然免疫是人体抵御病原体的第一道关口。位于细胞表面的TLR4能识别革兰氏阴性细菌外膜上的脂多糖，也就是常说的内毒素。一旦发现危险，它便会召集下游蛋白，把炎症警报逐级传入细胞。
过去，人们认为TLR4伸向细胞内部的一端只是一个“接线员”，负责连接传递信号的“传令兵”，自身并不参与化学反应。新研究发现，这名“接线员”也会主动工作。它能切开细胞内一种重要的代谢分子NAD+，产生ADP-核糖。这个小分子不会向细胞其他位置扩散，而是留在TLR4和下游蛋白之间，像“分子胶水”一样，将几个传递警报的部件粘合成稳定的信号装置。
这种工作方式也解释了TLR4的酶功能为何长期没有被发现。普通酶像一把可以反复使用的剪刀，切开一个分子后释放产物，再进行下一轮反应。TLR4只“剪”一次，产生的“胶水”随即堵住反应位置，过去的常规检测因而难以发现它的酶活性。
研究团队观察到，“胶水”正好被包裹在TLR4与下游蛋白的接触面。直接从外部加入同样的小分子，无法帮助信号装置组装，只有TLR4现场切开NAD+、当场产生“胶水”，几个蛋白才能有效结合。这表明，生产过程与产物本身同样重要。
为了检验这项功能对免疫反应的作用，团队利用基因编辑技术改变了TLR4中一个负责催化的关键位置。突变后，细胞对内毒素的反应几乎完全消失，炎症因子表达明显下降。在内毒素诱导的休克模型中，未经基因改造的野生型小鼠在52小时内全部死亡，携带突变的小鼠和TLR4缺失小鼠则全部存活，脾脏损伤和血脑屏障破坏也明显减轻。
从“发送信号”到“就地组装”
以往常见的细胞信号传递模式，是酶产生可扩散的小分子，将信号传向细胞其他位置。此次发现显示，TLR4产生的小分子留在原处，直接成为信号装置的一部分，把化学反应与蛋白质组装连接起来。研究由此提出一种“自给自足、就地组装”的细胞内信号传递方式。
TLR4过度激活与脓毒症、自身免疫病等过度炎症状态有关。它的酶功能以及形成“分子胶水”的位置，可能为精细调节炎症反应提供新的研究靶点。
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